隨著新藥開(kāi)發(fā)趨于全球化，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（Multi-regional clinical trual，MRCT）已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，并成為新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的主要來(lái)源，用于不同國(guó)家的新藥申請(qǐng)。
作為新藥全球研發(fā)過(guò)程中臨床試驗(yàn)的一種組織形式，MRCT在設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析、管理等方面比一般的臨床試驗(yàn)更為復(fù)雜。在MRCT中，藥物治療效果在不同地區(qū)的差異，往往是解釋MRCT結(jié)果最大的困難之一，也是藥品審評(píng)決策的難點(diǎn)。隨著監(jiān)管部門(mén)面對(duì)的新藥申請(qǐng)MRCT數(shù)據(jù)增多，設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)MRCT仍具有高度挑戰(zhàn)性。
申報(bào)者如何嘗試突破這些“痛點(diǎn)”，輔助審評(píng)部門(mén)，加速基于MRCT數(shù)據(jù)申報(bào)快速獲批？在近日召開(kāi)的北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心成立大會(huì)暨“2016年藥品臨床研究和發(fā)展及風(fēng)險(xiǎn)管理高峰論壇”上，沈陽(yáng)藥科大學(xué)教授、禮來(lái)亞洲基金風(fēng)險(xiǎn)合伙人蘇嶺建議：第一，MRCT計(jì)劃越早、越全面，MRCT的優(yōu)勢(shì)越有機(jī)會(huì)得到體現(xiàn)，但難度也較大?？梢灾卦谟?jì)劃設(shè)計(jì)階段事先確定，并強(qiáng)調(diào)鼓勵(lì)開(kāi)展早期探索性研究，加強(qiáng)與相關(guān)地區(qū)藥品監(jiān)管部門(mén)的溝通與咨詢。第二，MRCT臨床研究者和相關(guān)地區(qū)的專(zhuān)家要參與試驗(yàn)計(jì)劃和設(shè)計(jì)，使MRCT的設(shè)計(jì)符合相關(guān)地區(qū)的具體情況和醫(yī)療實(shí)踐，滿足監(jiān)管部門(mén)的要求，保證GCP合規(guī)和臨床試驗(yàn)的可靠性及數(shù)據(jù)質(zhì)量。
各國(guó)頻出指導(dǎo)原則
今年11月，在東京舉辦的ICH國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在日本基于MRCT的新藥上市申請(qǐng)批準(zhǔn)逐年增加，2015年115個(gè)獲批的新藥中23個(gè)數(shù)據(jù)基于MRCT，占比為20%；2014年，MRCT占比較高，119個(gè)獲批的新藥中有32個(gè)，占比達(dá)到26.9%；但2008年，基于MRCT數(shù)據(jù)獲批的新藥還幾乎是0。
中國(guó)科學(xué)院院士、北京醫(yī)院院長(zhǎng)曾益新指出，雖然MRCT一方面可以減少重復(fù)臨床試驗(yàn)，推動(dòng)全球同步開(kāi)發(fā)，提高新藥研發(fā)效率，使患者盡早獲得新藥治療；另一方面，有機(jī)會(huì)研究藥物作用在不同地區(qū)或人群中的異同，但從各國(guó)監(jiān)管實(shí)施情況來(lái)看，現(xiàn)階段我國(guó)開(kāi)展MRCT指導(dǎo)原則并不完善，而美歐日支持MRCT數(shù)據(jù)的力度比較大。
對(duì)此，中國(guó)工程院院士、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制重大專(zhuān)項(xiàng)技術(shù)總師桑國(guó)衛(wèi)指出：“近年來(lái)，雖然我國(guó)的新技術(shù)得到了快速發(fā)展，但我們參與MRCT的數(shù)量還相對(duì)有限，這和目前我們開(kāi)展臨床試驗(yàn)的能力水平密切相關(guān)。‘十三五’期間，我們的大方向還是支持GCP中心建立，成立10～15個(gè)全國(guó)性的GCP指導(dǎo)示范中心。”
美國(guó)接受?chē)?guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的要求分為兩種：第一種，用國(guó)外非IND臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持美國(guó)IND或NDA。臨床試驗(yàn)要符合GCP標(biāo)準(zhǔn)和要求，且FDA在認(rèn)為需要時(shí)可以進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，以核實(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。第二種，全部用國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持NDA。數(shù)據(jù)適用于美國(guó)人群和美國(guó)的醫(yī)療實(shí)踐，臨床試驗(yàn)由有認(rèn)可資質(zhì)的研究者完成，且數(shù)據(jù)無(wú)需通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查即可認(rèn)為是可靠的，F(xiàn)DA也可以通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查或其他方式確認(rèn)其可靠性。
目前，歐盟已經(jīng)發(fā)布了《關(guān)于歐盟地區(qū)外臨床試驗(yàn)結(jié)果推論至歐盟人群的意見(jiàn)》，分析了11份在審批中將歐盟外臨床試驗(yàn)結(jié)果外推到歐盟遇到困難的新藥上市審評(píng)。他們?cè)谒幤飞鲜袑徳u(píng)的關(guān)注點(diǎn)是，臨床試驗(yàn)是否符合倫理原則和GCP要求，數(shù)據(jù)質(zhì)量是否有保障，試驗(yàn)結(jié)果對(duì)歐盟人群是否適用。
日本強(qiáng)調(diào)必須嚴(yán)格符合倫理原則和GCP要求，PMDA能夠?qū)θ我粎⒓优R床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。評(píng)估臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，會(huì)對(duì)有效性和安全性的整體結(jié)構(gòu)和日本亞組結(jié)果進(jìn)行一致性評(píng)估，但日本要求MRCT需要在日本進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。整體來(lái)看，日本鼓勵(lì)藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)參加全球早期探索性試驗(yàn)，包括劑量探索試驗(yàn)。
有效規(guī)避試驗(yàn)誤差
桑國(guó)衛(wèi)指出，從監(jiān)管角度看，應(yīng)用MRCT數(shù)據(jù)支持注冊(cè)需要從3個(gè)方面進(jìn)行審評(píng)：一是可接受性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不僅要合理，數(shù)據(jù)質(zhì)量也要較高，并符合倫理原則及GCP要求；二是適用性，得到結(jié)果的療效和安全性可用于本地區(qū)的患者；三是一致性，藥物效果各地區(qū)間的一致性。
蘇嶺也認(rèn)為，MRCT試驗(yàn)最理想的情形是所有地區(qū)及其監(jiān)管部門(mén)就單一終點(diǎn)指標(biāo)或指標(biāo)群達(dá)成共識(shí)，這樣就可對(duì)該臨床試驗(yàn)的成功與否有明確無(wú)誤的判斷。對(duì)于在不同地區(qū)可能有不同理解或測(cè)量方法的終點(diǎn)指標(biāo)要給予特別關(guān)注，如住院、量表。在無(wú)法達(dá)成共識(shí)時(shí)，不同地區(qū)可以評(píng)估不同的主要終點(diǎn)指標(biāo)，同時(shí)在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)無(wú)須進(jìn)行多樣性調(diào)整。
那么，在確證性MRCT劑量的選擇上應(yīng)該怎么做？蘇嶺表示，所有參加確證性MRCT的地區(qū)原則上應(yīng)使用相同的劑量。在Ⅰ～Ⅱ期臨床研發(fā)中應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的PK或PD研究，以判斷有無(wú)重要的地區(qū)差異。如果早期研究證明，在某一地區(qū)藥物劑量或暴露或量效關(guān)系有明顯的不同，在該劑量能產(chǎn)生相似的治療效果并有可接受的安全性的前提下，則可以考慮在該地區(qū)使用不同的劑量進(jìn)行試驗(yàn)。
另外，在MRCT總病例數(shù)和各地區(qū)病例數(shù)分配上，北京醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心主任李可欣指出，總病例數(shù)的計(jì)算應(yīng)基于匯總所有地區(qū)的數(shù)據(jù)，就藥物治療的額總體效果的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)來(lái)確定。目前，各地區(qū)病例數(shù)分配存在五種可能：1.各地區(qū)有足夠病例數(shù)顯示地區(qū)間治療結(jié)果有趨勢(shì)一致性；2.各地區(qū)有足夠病例數(shù)顯示地區(qū)治療結(jié)果與總體結(jié)果呈一定比例，如某一地區(qū)的治療結(jié)果是總體結(jié)果的50%；3.各地區(qū)病例數(shù)按患病率高低比例分配；4.在一個(gè)或多個(gè)地區(qū)有足夠病例數(shù)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；5.在一個(gè)或多個(gè)地區(qū)有最小病例數(shù)要求。
同時(shí)，為計(jì)劃病例數(shù)和評(píng)估地區(qū)間一致性，在計(jì)劃和設(shè)計(jì)MRCT時(shí)，如果能事先確定某些地區(qū)在相關(guān)的內(nèi)在和外在因素上是相似的，則可以將某些地區(qū)合并，成為合并地區(qū)，如東亞、歐洲、北美等?；?qū)⒛承┑貐^(qū)中的某個(gè)亞組合并，組成合并人群，如居住在亞洲和美洲的中國(guó)人、居住在北美和歐洲的白種人等，但這些合并必須事先確定并寫(xiě)入臨床試驗(yàn)方案。
